CASO DEL MES

Este mes:

 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO : INMUNOSUPRESIÓN SELECTIVA CON DACLIZUMAB

M. Riñón§, N. Maruri§, A.Arrieta§, J.R. Fernández¨, J. Ortiz de Urbinaª, M.D. García Masdevall§.

§Sección de Inmunología. ¨Servicio de Digestivo. 

Unidad de ªTrasplante Hepático.

Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya

INTRODUCCIÓN

La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es una complicación relativamente frecuente tras trasplante de medula ósea, o progenitores hematopoyéticos. En el tratamiento de esta complicación se ha usado con éxito anticuerpo humanizado anti receptor de Interleuquina 2 – Daclizumab. La EICH es una complicación que está surgiendo en la evolución del trasplante hepático En la experiencia de nuestro hospital, 251 trasplantes hepáticos desde febrero de 1996, ha habido dos casos de EIHC, aquí presentamos uno de ellos tratado satisfactoriamente con daclizumab (previo permiso del Ministerio de Sanidad, ya que no esta aprobado para su uso en trasplante hepático en España).

CASO  

Varón de 61 años de edad, con cirrosis alcohólica que recibe un hígado de donante cadáver. El día +17 es dado de alta y el día +25 ingresa con un estado de confusión y un rash en tronco y cuello. Es tratado con antibióticos de amplio espectro, fluconazol y ganciclovir. El día +33 se diagnostica encefalitis por HHV-6 en LCR y EICH demostrando la presencia de antígenos HLA-DR del donante en biopsia de la piel lesionada y sangre del receptor.

Se inició tratamiento con daclizumab 1 mg/kg peso cada semana, durante cinco semanas. El día + 9 del tratamiento se detectó una neutropenia severa sin trombocitopenia tratada, con G-CSF, las lesiones cutáneas remitieron y nunca tuvo diarrea. El día +44 fue dado de alta sin haberse repetido el proceso hasta el momento.  

Se monitorizaron las poblaciones linfocitarias en sangre periférica para tratar de evaluar la efectividad del tratamiento inmunosupresor. Se estudiaron las poblaciones linfocitarias CD3, CD4, CD8, CD19, CD56+16, y expresión en ellas de HLA DR y CD25. Las determinaciones se hicieron previa y a las 24 horas de cada dosis, a los dos y a los cuatro meses del inicio del tratamiento.

RESULTADOS

La determinación de poblaciones linfocitarias previa a la primera dosis de tratamiento no se pudo realizar, por tanto no sabemos el grado de expresión de CD25 en los linfocitos en la EICH. A partir de ese momento no se detectó expresión de CD25 en ninguna subpoblación.

El porcentaje de linfocitos T disminuyó rápidamente hasta el día posterior a la segunda dosis de Daclizumab (dia +9), estabilizándose hasta el final del tratamiento, salvo algunas incidencias. El día +16  hay un aumento de linfocitos T totales, esto es consecuencia de la dosis de G-CSF que recibio el día +15, este aumento es debido fundamentalmente al aumento de linfocitos CD4+DR-.  

A los dos meses todas las subpoblaciones de linfocitos T habían aumentado sin haber recuperado los niveles iniciales y sin detectarse en la membrana CD25. 

A los cuatro meses los valores de linfocitos T superaban los valores iniciales aun sin alcanzar valores de población control (figura 1). El CD25 estaba presente en linfocitos T tanto CD4 (CD4+CD25+: 5,42%) como CD8 (CD8+CD25+: 0,62%) siendo pocos los linfocitos que coexpresaban CD25 y HLA DR (1,72%), otro marcador de activación de linfocitos T.

DISCUSIÓN  

El efecto de bloqueo del receptor de interleuquina 2 por el daclizumab, es completo a las 24 horas del inicio del tratamiento y no se detecta esta molécula hasta por lo menos 2 meses del inicio del tratamiento.

Está descrito que la acción inmunosupresora del daclizumab se ejerce al bloquear el receptor de la interleuquina 2, lo que hace por una parte que no haya expansión de la respuesta inmune; por otra activa una respuesta de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA), con lo que las células con el receptor bloqueado por el anticuerpo son eliminadas. (Junghans et al. 1990)  

No sabemos si todas las células positivas para CD25 persisten - con la molécula bloqueada por el anticuerpo - o han sido eliminadas, pero la disminución del porcentaje y número absoluto de las distintas subpoblaciones linfocitarias T nos hace suponer esto último. Estos resultados estan de acuerdo con los aportados por Przepiorka et al., pero discrepan con Vicenti et al. que afirman que no hay disminución del número absoluto de linfocitos T, sino que lo que ocurre es una modulación de la expresión de CD25 en la membrana celular. 

Aunque podría haber linfocitos T del receptor que expresen CD25, en la EIHC son fundamentalmente los linfocitos T del donante los que están generando una respuesta inmune frente a aloantígenos extraños del receptor y en estos casos la IL-2 juega un papel muy importante en la activación y la expansión de la respuesta inmune.  

No tenemos certeza de que los linfocitos T CD25+ sean del injerto, pero la evolución clínica del paciente a la curación nos hace suponer que las células bloqueadas por el anti CD25 eran las responsables de la EIHC.  

Por otra parte, analizando los linfocitos T que expresan HLA DR en la membrana como otro marcador de activación, vemos que el porcentaje baja al comenzar el tratamiento y se mantiene así hasta el final del mismo, a partir de entonces van aumentando los linfocitos HLA DR + hasta un 70% del total; esto podría deberse a infecciones concomitantes, como la TBC y dichos linfocitos T HLA DR+ intervienen en la presentación de antígenos infecciosos.  

CONCLUSIONES

1.- El daclizumab es un tratamiento efectivo en la EICH post trasplante hepático consiguiendo la remisión de la enfermedad.

2.-El tratamiento con daclizumab disminuye en porcentaje y en números absolutos los linfocitos T en sangre periférica.

3.- La immunosupresión conseguida con el daclizumab es selectiva, ya que continua habiendo respuesta inmune frente a infecciones virales y otros patógenos.

            4.- No se detectan linfocitos T CD25+ hasta al menos de tres meses a partir del fin de tratamiento.

BIBLIOGRAFIA

R.P.Junghans, T.A.Waldmann, N.F.Landolfi, N.M.Avdalovic, W.P.Schneider, C.Quenn.  Anti-Tac-H, a humanized antibody to the interleukin 2 receptor with new features for immunotherapy in malignant and immune disorders. Cancer Research. 50(5):1495-502, 1990 Mar 1

D. Przepiorka, N.A. Kernan, C. Ippoliti, E. B. Papadopoulos, S. Giralt, I. Khouri, J.-G. Lu, J. Gajewski, A. Durett, K. Cleary, R. Champlin, B.S. Andersson and S. Light. Daclizumab, a humanized anti-interleukin-2 receptor alpha chain antibody, for treatment of acute graft-versus-host disease. Blood, 1 january 2000. Vol. 95 nº 1

F. Vicenti, R. Kirkman, S. Light, G. Bumgardner, M. Pescovitz, P. Halloran, J. Neylan, A. Wilkinson, H. Ekberg, R. Gaston, L. Backman, J. Burdick. Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation.  The New England Journal of Medicine January, 15, 1998, vol. 388 nº 3

 

 

 

 

 

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