SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO POST TRASPLANTE RENAL

Mª José Soler, José Mª Puig , Marisa Mir, Josep Lloveras.

Servicio de Nefrología. Hospital del Mar. Barcelona

Definición

Los síndromes linfoproliferativos post trasplante renal (SLPT) incluyen un grupo de enfermedades linfoides que por definición se presentan después del  trasplante de un órgano sólido o de la medula ósea y están en relación con la terapia inmunosupresora administrada. La incidencia del SLPT varia desde 2% en el trasplante renal (TR) hasta el 5-9% en el trasplante cardio-pulmonar (1,2).  

Los SLPT generalmente están relacionados con la reactivación del VEB o primoinfección de este en pacientes inmunocomprometidos, produciéndose una alteración del balance entre la proliferación de los linfocitos B (infectados de forma latente por el VEB) y la destrucción de estos por los linfocitos T citotóxicos; dándose así una proliferación incontrolada de linfocitos B (3).

Tras el cáncer de piel, el SLPT asociado a VEB es el tumor más frecuente post trasplante. El 90% son linfomas no Hodgkin, mientras que en la población general solo un 65% lo son (4).

Factores de riesgo(1)

      Tratamiento con anticuerpos policlonales.

      Infección por citomegalovirus.

      Primoinfección por VEB.

      Trasplante de médula ósea con HLA incompatible.

      Depleción de linfocitos T.

Tipos de SLPT según el momento del diagnóstico (5,6)

      SLPT precoz: se presenta durante el primer año post trasplante.

      SLPT tardío:  se presenta después del primer año post trasplante.

            Características clínicas y localización

            Los SLPT se presentan con síntomas similares a la monomucleosis infecciosa o solamente con fiebre. La proliferación linfoide puede estar localizada o diseminada y afectar a los nódulos linfáticos, hígado, pulmones, riñón, médula ósea, sistema nervioso central e intestino delgado. En ocasiones se ha observado de forma localizada en el injerto.

            Histopatología y diagnóstico

            El diagnóstico del SLPT se realiza mediante el examen histológico, estudios inmunofenotípicos y técnicas de hibridación in situ (detección del VEB intratumoral) en las biopsias nodales o extranodales, pudiendo utilizarse la punción por aspiración con aguja fina como método de screening.

            El grupo de trabajo de la “Society for Hematopathology” distingue los SLPT en diversas categorías (7):

Figura 1:M. óptica en un Linfoma de Hodgkin

Figura 2: Análisis inmunohistoquímico con CD-30 en un Linfoma de Hodgkin. Flecha indicando Cél. de Reed-Stenberg

Figura 3: M. óptica en un Linfoma no Hodgkin folicular

Figura 4: Análisis inmunohistoquímico con CD-10 en un Linfoma no Hodgki folicular.

Figura 5: M. óptica en un Linfoma de Burkitt. “cielo estrellado”.

Figura 6: M. óptica en un Linfoma no Hodgkin. Flechas indicando AREAS NECROTICAS.

 Tratamiento

            El tratamiento idóneo es heterogéneo y presenta aún controversia. Por lo que generalmente se realiza individualizado según la localización y clasificación histológica de los SLPT. Opciones terapéuticas que se usan tanto solas como combinadas(2,6):

      Supresión o reducción de la inmunosupresión (RI).

      Antivirales (aciclovir y ganciclovir) .

      Interferón α (IF- α)

      Cirugía (CIR).

      Anticuerpos monoclonales anti células B (anti-CD21, anti-CD24 y anti-CD20) (8, 9).

      Anticuerpos específicos anti-linfocito T citotóxico (10).

      Anticuerpo murino anti-interleucina-6 (11).

      Radioterapia (RDT).

      Quimioterapia (QMT).

      Vacuna anti-VEB (gp350-220): como uso preventivo, actualmente en estudio (3).

            En nuestro servicio hemos individualizado el tratamiento según la extensión, histología y localización del tumor, junto con el uso de factores de crecimiento hematopoyético inmediatamente después del inicio de la quimioterapia; siguiendo el siguiente esquema según las categorías del SLPT (12):

            Pronóstico y evolución:

            Los SLPT presentan muy mal pronóstico. Entre el 40% y el 60% de los síndromes linfoproliferativos post trasplante de órganos sólido y el 90% de los de médula ósea, fallecen durante el primer año post diagnóstico a pesar de la reducción o retirada de la inmunosupresión (4, 3). La respuesta al tratamiento permanece ligada al tiempo transcurrido desde el trasplante hasta el desarrollo del SLPT, presentando peor pronóstico los SLPT tardíos (13). Son factores independientes predictivos de mal pronóstico (8, 14):

      Edad avanzada.

      Afectación multiorgánica.

      Niveles de LDH elevados.

      Disfunción del órgano afectado.

      Presencia de síntomas B (fiebre, sudoración o pérdida de peso).

      Estadio IV según la clasificación de Ann Arbor.

            En nuestra serie (10 casos) obtuvimos una supervivencia del paciente del 80%, falleciendo 2 pacientes por progresión del SLPT, y una supervivencia del injerto del 50% (12).

            Bibliografía:

1.      Kenagy DN, Schelesinger Y, Weck K, et al. Epstein-Barr virus DNA in peripheral blood leukocytes of patients with posttransplant lymphoproliferative disease. Transplantation 1995; 60:547.

2.       Schaar CG, Van Der Pijl JW, Van Hoek B,  et al. Successful outcome with a “quintuple approach” of posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 2001; 71:47.

3.      Cohen JI, M.D. Epstein - Barr virus Infection. [Review article]. N Engl J Med 2000; 343:481.

4.      Franco A, Jiménez L, Aranda I, et al. La enfermedad linfoproliferativa difusa postrasplante renal y su relación con el virus Epstein-Barr. Experiencia de un centro. Nefrología 2002; Vol XXII; 5:463.

5.      Paya CV, Fung JJ, Nalesnik MA, et al. Epstein-Barr virus-induced posttransplant lymphoproliferative disorders. ASTS/ ASTP EBV-PTLD Task Force and The Mayo Clinic Organized International Consensus Development Meeting. Transplantation 1999; 68:1517.

6.      Dotti G, Fiocchi R, Motta T, et al. Epstein-Barr virus-negative lymphoproliferative disorders in long-term survivors after heart, kidney, and liver transplant. Transplantation 2000; 69:827.

7.      Harris NL, Ferry J, Sewerdlow SH, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders: summary of society for hematopathology workshop. Seminars in diagnostic pathology 1997; 14:8.

8.      Benkerrou M, Jais JP, Leblond V, et al. Anti-B-cell monoclonal antibody treatment of severe posttransplant B-lymphoproliferative disorder: prognostic factors and long-term outcome. Blood 1998; 92:3137.

9.      Milpied N, Vasseur B, Parquet N, et al. Humanized anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab) in post transplant B-lymphoproliferative disorder: a retrospective analysis on 32 patients. [Symposium article]. Annals of Oncology 2000; 11:S113.

10.  Haque T, Wilkie GM, Taylor C, et al. Treatment of Epstein-Barr-virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease with partly HLA-matched allogeneic cytotoxic T cells. Lancet 2002; 360:436.

11.  Durandy A. Anti-B cell anti-cytokine therapy for the treatment of post-transplant lymphoproliferative disorder: past, present and future. [Review article]. Transpl Infect Dis 2001; 3:104.

12.  Puig JM, Soler MJ, Mir M, el al. Successful outcome of post transplant lymphoproliferative disorders in kidney transplant recipients. Nephrology dialysis transplantation 2003; 18: Supp 4(a): 242.

13.  Swinnen LJ, MD.  Post-transplantation lymphoproliferative disorder. Division Hematology/ Oncology. American congress of oncology 1996:31.

14.   Tsai DE, Hardy CL, Tomaszewski JE, et al. Reduction in immunosuppression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative disorder: analysis of prognostic variables and long-term follow-up of 42 adult patients. Transplantation 2001; 71:1076.