ࡱ>     5@ )bjbj22 .ZXX0 ZDZDZDZDdD\&EpEEEEooofhhhhhh$RjrnojrjrEE3)p|p|p|jr$ EEfp|jrfp|Fp|}\ *EE |G+1ZDvJ0,.w2** oYpp|p|oqooo$"4D`|4INMUNOSUPRESIN DE MANTENIMIENTO SIN ANTICALCINEURNICOS EN TRASPLANTE HEPTICO. J. Ignacio Herrero. Unidad de Hepatologa. Clnica Universitaria. Universidad de Navarra. Los anticalcineurnicos, ciclosporina y tacrolimus forman parte de los protocolos de inmunosupresin de todos los programas de trasplante de rganos. En el trasplante heptico, la mayora de los grupos interrumpen el tratamiento con esteroides o con otros inmunosupresores durante los primeros meses post-trasplante y mantienen los anticalcineurnicos a largo plazo. Sin embargo, estos frmacos tienen un margen teraputico estrecho. La nefrotoxicidad es su principal efecto secundario; es frecuente y dosis-dependiente. Puede suponer un problema importante, sobre todo cuando existe una nefropata asociada a la hepatopata que caus el trasplante. En un estudio inicial sobre 12 pacientes, se intent reducir progresivamente la dosis de ciclosporina en una serie de pacientes trasplantados con insuficiencia renal, manteniendo azatioprina y prednisona (1). La incidencia de rechazo agudo fue de 50% y la mortalidad de 17%. Sin embargo, en un estudio posterior, los resultados fueron menos desalentadores (2): un 50% de los pacientes interrumpieron ciclosporina sin problemas; en el otro 50% se mantuvo cicclosporina a dosis bajas y azatioprina, por mejora de la funcin renal. Micofenolato mofetil (MMF) tiene una potencia inmunosupresora superior a azatioprina y carece de la nefrotoxicidad de los anticalcineurnicos. Por ello, realizamos un estudio piloto en 11 pacientes con insuficiencia renal, en tratamiento con ciclosporina (3). Los pacientes iniciaron tratamiento con MMF y se redujo progresivamente la dosis de ciclosporina. Al final del estudio, dos pacientes desarrollaron un rechazo agudo que respondi al cambio de inmunosupresin por tacrolimus (no se utilizaron bolus de corticoides), dos pacientes redujeron la dosis de ciclosporina (aunque no pudieron interrumpirla por alteraciones en las pruebas hepticas) y los otros 7 pacientes interrumpieron por completo el tratamiento con ciclosporina. La reduccin de la dosis de ciclosporina produjo una mejora significativa de la funcin renal, que fue mayor an en los pacientes que consiguieron interrumpirla (figuras 1-3). Tambin se consigui un mejor control de la hipertensin arterial. Otros autores han confirmado que MMF permite reducir la dosis de anticalcineurnicos y que esto se sigue de una mejora de la funcin renal. Sin embargo, existe cierto riesgo de rechazo si se interrumpe por completo la administracin de anticalcineurnicos (4). Esto ha llevado al retrasplante heptico por rechazo ductopnico al menos en dos casos (5). Otra alternativa a los anticalcineurnicos puede ser el uso de sirolimus. En receptores de trasplante renal, los pacientes que mantienen tratamiento inmunosupresor con anticalcineurnicos tiene peor funcin renal que los que reciben sirolimus, sin anticalcineurnicos (6). Sin embargo, an no se han realizado estudios en trasplante heptico que confirmen estos hallazgos. Otro efecto secundario de los anticalcineurnicos es su contribucin a la diabetes post-trasplante. Por este motivo, hemos realizado un ensayo de sustitucin progresiva de anticalcineurnicos por MMF en 11 receptores de trasplante heptico con DM. A los 6 meses, 5 pacientes (45%) estaban en monoterapia con MMF. Dos de los pacientes de este estudio (18%) desarrollaron una alteracin de las pruebas hepticas (probable rechazo), que se resolvieron al aumentar nuevamente la dosis de anticalcineurnicos. Tras el cambio del tratamiento inmunosupresor, se produjo una ligera mejora del control glucmico (disminucin significativa de los niveles de hemoglobina glicosilada a los 3 meses del inicio del MMF, aunque no significativa a los 6 meses) (figura 4). Tambin se produjo una disminucin significativa de los niveles de urea y de cido rico (figuras 5 y 6). En conclusin, en los pacientes con insuficiencia renal, la sustitucin parcial o total de los anticalcineurnicos por MMF consigue una mejora de la funcin renal. La reduccin de la dosis de anticalcineurnicos debe hacerse de forma gradual, ya que existe un riesgo de desarrollar un rechazo agudo del injerto, sobre todo cuando se interrumpen por completo los anticalcineurnicos. Este cambio en la inmunosupresin tambin puede ser beneficioso en el manejo de otras complicaciones del tratamiento con anticalcineurnicos. El papel del sirolimus en estas estrategias de inmunosupresin an no est definido. Referencias. Sandborn WJ, Hay JE, Porayko MK, et al. Cyclosporine withdrawal for nephrotoxicity in liver transplant recipients does not result in sustained improvement of kidney function nad causes cellular and ductopenic rejection. Hepatology 1994;19:025-32. Chan CY, DasGupta K, Baker AL. Cyclosporine A: drug discontinuation for the management of long-term toxicity after liver transplantation. Hepatology 1996;24:1085-9. Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, et al. Conversin of liver transplant recipients on cyclosporine with renal impairment to mycophenolate mofetil. Liver Transpl Surg 1999;5:414-20. Baboolal K. A phase III prospective, randomized study to evaluate concentration-controlled sirolimus (rapamune) with cyclosporine dose minimization or elimination at six months in de novo renal allograft recipients. Transplantation 2003;75:1404-8. Schlitt HJ, Barkmann A, Bker KHW, et al. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant patients with enal dysfunction: a randomised controlled study. Lancet 2001;357:597-91. Stewart SF, Hudson M, Talbot D, Manas D, Day CP. Mycophenolate mofetil monotherapy in liver transplantation. Lancet 2001;357:609-10. Figuras.  SHAPE \* MERGEFORMAT   SHAPE \* MERGEFORMAT   SHAPE \* MERGEFORMAT   SHAPE \* MERGEFORMAT   SHAPE \* MERGEFORMAT   SHAPE \* MERGEFORMAT  N = 7 N = 10 Sin ciclosporina Basal 50% reduccin ciclosporina Basal Creatinina (mgd/L) Creatinina (mg/dL) Figura 2b. Descenso de los niveles de creatinina (mg/dL) en 7 receptores de trasplante heptico con insuficiencia renal a los que se suprimi por completo ciclosporina al asociar micofenolato mofetil P = 0.05 Figura 2a. Descenso de los niveles de creatinina (mg/dL) en 10 receptores de trasplante heptico con insuficiencia renal a los que se redujo la dosis de ciclosporina un 50 % al asociar micofenolato mofetil P < 0.01 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2,5 2 1,5 1 0,5 0 N = 7 N = 10 Sin ciclosporina Basal 50% reduccin ciclosporina Basal Urea (g/L) Urea (g/L) Figura 1b. Descenso de los niveles de urea (g/L) en 7 receptores de trasplante heptico con insuficiencia renal a los que se suprimi por completo ciclosporina al asociar micofenolato mofetil P < 0.001 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Figura 1a. Descenso de los niveles de urea (g/L) en 10 receptores de trasplante heptico con insuficiencia renal a los que se redujo la dosis de ciclosporina un 50 % al asociar micofenolato mofetil P < 0.01 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 N = 7 N = 10 Sin ciclosporina Basal 50% reduccin ciclosporina Basal Aclaramiento de creatinina (mL/min) Aclaramiento de creatinina (mL/min) P < 0.001 Figura 3b. Aumento del aclaramiento de creatinina (ml/min) en 7 receptores de trasplante heptico con insuficiencia renal a los que se suprimi por completo ciclosporina al asociar micofenolato mofetil Figura 3a. Aumento del aclaramiento de creatinina (mL/min) en 10 receptores de trasplante heptico con insuficiencia renal a los que se redujo la dosis de ciclosporina un 50 % al asociar micofenolato mofetil P < 0.005 60 50 40 30 20 10 0 60 50 40 30 20 10 0 Figura 4. Evolucin de la hemoglobina glicosilada en 11 receptores de trasplante heptico diabticos en tratamiento con anticalcineurnicos, tras la sustitucin progresiva de los anticalcineurnicos por micofenolato mofetil. 6 meses 3 meses P=NS P=0.025 Basal Hemoglobina glicosilada (%) 9 8 7 6 5 Figura 5. Evolucin de los niveles de urea en 11 receptores de trasplante heptico diabticos en tratamiento con anticalcineurnicos, tras la sustitucin progresiva de los anticalcineurnicos por micofenolato mofetil. P=0.028 P=0.01 Urea (g/L) 0,75 0,5 0,25 0 6 meses 3 meses Basal Figura 6. Evolucin de los niveles de cido rico en 11 receptores de trasplante heptico diabticos en tratamiento con anticalcineurnicos, tras la sustitucin progresiva de los anticalcineurnicos por micofenolato mofetil. P=0.04 P=0.016 Acido rico (mg/dL) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 6 meses 3 meses Basal QDfgxyzѶѶцzrzczrzrzTzj hN=hN=OJQJUjhN=hN=OJQJUhN=OJQJjhN=OJQJUhN=hN=OJQJ%jhN=hN=OJQJUmH sH "jhN=OJQJUmHnHujhN=OJQJUmH sH hN=5OJQJ\hN=OJQJmH sH hCEOJQJmH sH hCE5OJQJ\hCEOJQJhCE Q 5 G |R_ fghijklmno $dhxa$gdN= $ & Fdhxa$ $dhxa$0)oxy.067>?PQW $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN= gdN=gdN= $dhxa$gdN=     )*+,-./067>?PQWXsϱϢnVn/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ ph/h[hN=5B* CJOJQJ\^JaJ phhN=/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ phjhN=hN=OJQJUj@hN=hN=OJQJUjhN=hN=OJQJU"jhN=OJQJUmHnHuhN=OJQJjhN=OJQJUhN=hN=OJQJ!WXfstz{k l u v D!E!N!O!S!T!V!W![!\!^! $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN= $7$8$H$a$gdN=stz{k l u v | D!E!N!O!R!S!T!U!V!W!Z![!\!]!^!_!b!c!d!e!f!g!j!k!l!m!n!o!r!llllllll/h[hN=5B*CJ'OJQJ\^JaJ@ph+h[hN=5B*OJQJ\^JaJ(phf3/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJph2 *hN=hN=5B*CJOJQJ\^JaJph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ ph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ phhN=*^!_!c!d!f!g!k!l!n!o!s!t!v!w!{!|!~!!!!!!!!!!!! $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN=r!s!t!u!v!w!z!{!|!}!~!!!!!!!!!!!!!!!!!!!""""iS+h[hN=5B*OJQJ\^JaJ(phf3/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJph2 *hN=hN=5B*CJOJQJ\^JaJph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ ph/h[hN=5B* CJOJQJ\^JaJ ph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ phhN=/h[hN=5B*CJ'OJQJ\^JaJ@ph !!!!!!!!""""""""""""""""""## $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN="""""""""""""""""""""""######################˱˃+h[hN=5B*OJQJ\^JaJ(phf3/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJph2 *hN=hN=5B*CJOJQJ\^JaJphhN=/h[hN=5B*CJ'OJQJ\^JaJ@ph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJph,##########################$$ $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN=###########$$'$($L$M$W$X$^$"%#%)%%%%%&&&&&&kkkSkS/h[hN=5B*CJ"OJQJ\^JaJ8ph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJph2 *hN=hN=5B*CJOJQJ\^JaJph+h[hN=5B*OJQJ\^JaJ(phf3/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ ph/h[hN=5B* CJOJQJ\^JaJ phhN=/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ ph $'$($L$M$W$X$"%#%%%%%&&&& & &&&&&&&&&& $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN=& & & & &&&&&&&&&&&&&&& &!&"&$&%&&&(&)&*&,&-&.&0&1&2&3&4&5&;&'''˱}7h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ$ph2 *hN=hN=5B*CJOJQJ\^JaJ$phhN=/h[hN=5B*CJ"OJQJ\^JaJ8ph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJph(&&!&"&%&&&)&*&-&.&1&2&4&5&''' '(')'.'/'7'8'>'?' $7$8$H$a$gdN= $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN='' '''(')'-'.'/'6'7'8'='>'?'Z'['ǯ{_C+/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0ph7h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0mH phsH 7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH hN=/h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8ph?'['\'^'_'a'b'd'e'g'h'j'k'E(F(N(O(V(W(b(c(h(i(m(n(s(t(v( $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN=['\'^'_'a'b'd'e'g'h'j'k'q'E(F(M(N(O(U(V(W(ʲ~bJ/h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ$ph2 *hN=hN=5B*CJOJQJ\^JaJ$ph/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0phhN=W(a(b(c(h(i(m(n(s(t(v(w(~(((((((((ǫw_C_7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH hN=/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0ph7h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0mH phsH v(w(((((((q)r)y)z))))))))))))))) $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN= $7$8$H$a$gdN=((q)r)x)y)z))))))))))))ʮzbF..../h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0ph7h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0mH phsH /h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH hN=/h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ$ph2 *hN=hN=5B*CJOJQJ\^JaJ$ph)))))))))))))))))))))))))Ȱ|`|\QhN=hN=OJQJhCE7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B* CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8ph7h[hN=5B*CJ#OJQJ\^JaJ8mH phsH /h[hN=5B*CJOJQJ\^JaJ0phhN=))))))))))))))))) gdN= $7$8$H$a$gdN= 7$8$H$gdN=,1h. 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